Küçük hücreli akciğer kanserinde moleküler kalkan çöktü

Almanya’nın Köln Üniversitesi’nden uluslararası bir araştırma ekibi, küçük hücreli akciğer kanserinde moleküler kalkan görevi gören NMD yolakını çözdü. Molecular Cancer dergisinde yayımlanan çalışmaya göre tümörler, yüksek mutasyon yükünün zararlı etkilerinden bu yolla kurtuluyor; yolak engellendiğinde kanser hücreleri hem ölüyor hem de bağışıklık sisteminin T hücrelerine görünür hale geliyor.

Küçük hücreli akciğer kanserinde moleküler kalkan nasıl işliyor?

Küçük hücreli akciğer kanseri, en yüksek mutasyon oranına sahip kötü huylu tümörlerden biri. Normalde bu kadar genetik bozukluk bir hücreyi öldürmeliyken kanser hücreleri, anlamsız aracılı mRNA bozunması (NMD, nonsense-mediated decay) adlı yolakla hayatta kalıyor: Hatalı gen talimatlarını parçalayıp yok ederek hem zehirli protein birikimini önlüyorlar hem de anormal protein parçalarının bağışıklık hücrelerince fark edilmesini engelliyorlar.

“NMD’yi engellemek, küçük hücreli akciğer kanseri gibi ‘bağışıklık açısından soğuk’ bir tümörü birdenbire saldırılabilecek bir kansere dönüştürüyor.”

Çalışmanın ilk yazarı Dr. Lucia Torres Fernández, tümörün NMD’yi koruyucu kalkan gibi kullandığını, yolak engellendiğinde kanserin bağışıklık tarafından algılanabilir hale geldiğini anlattı. Kıdemli yazar Prof. Dr. Julie George’a göre ise NMD’ye bu aşırı bağımlılık, kanser hücrelerinin “Aşil topuğu”.

SMG1 engellenince tümörde ne oluyor?

Ekip, NMD yolakının anahtar enzimi olan SMG1 kinazını hem genetik hem ilaç yöntemleriyle engelledi. Sonuç çifte darbe oldu: Mutasyonlu proteinler hücre içinde birikerek ölümcül stres yarattı ve kanser hücresi öldü; anormal peptidler hücre yüzeyine taşınarak öldürücü T hücreleri (sitotoksik T lenfositler) tarafından tanındı. Fare modellerinde SMG1 engelleme, mutasyon yükü yüksek tümörlerin büyümesini kontrol etti ve immünoterapilerin (bağışıklık sistemini kanserle savaştıran tedaviler) etkinliğini artırdı.

Küçük hücreli akciğer kanseri hakkında bilinmesi gerekenler

Bu tür, akciğer kanserlerinin yüzde 15-20’sini oluşturuyor ve çoğunlukla uzun süre sigara içenlerde görülüyor. Beş yıllık sağkalım yüzde 7’nin altında; kemoterapiye ilk yanıt iyi olsa da hastalık çoğu zaman birkaç ay içinde nüks ediyor.

Sık Sorulan Sorular

Bu tedavi şu an hastalarda kullanılıyor mu? Hayır. Çalışma laboratuvar ve hayvan modeli aşamasında; klinik uygulamaya hazırlanıyor.

NMD engellenince sağlıklı hücreler zarar görür mü? Sağlıklı hücreler bu yolaka çok az ihtiyaç duyuyor; tedavinin tümörü hedefleyebileceği öngörülüyor.

Bulgu diğer kanserleri de kapsıyor mu? Evet. Mutasyon yükü yüksek diğer tümörlerde de NMD bağımlılığı gözlendi.

Sonuç

Küçük hücreli akciğer kanserinin kalkanı olan NMD yolakının devrilmesi, bağışıklığın “göremediği” agresif tümörleri yeniden hedef haline getirebilir. Sonraki adım, SMG1 inhibitörlerinin hasta denemelerine taşınması.