Prostat Kanserinde Talazoparib Kombinasyonu: ZZ-FIRST Sonuçları

İspanya’nın Barselona şehrindeki Vall d’Hebron Onkoloji Enstitüsü’nün (VHIO) öncülük ettiği ZZ-FIRST faz 2 klinik çalışması, metastatik prostat kanserinde talazoparib adlı PARP inhibitörünün enzalutamid ile kombine edildiğinde tek başına enzalutamid tedavisine göre ek fayda sağlamadığını ortaya koydu. Nature Medicine’de yayımlanan sonuçlar, biyobelirteç (biomarker) testi yapılmadan tüm hastalara uygulanan kombine tedavinin toksisiteyi artırdığını, ancak net klinik yarar getirmediğini gösteriyor.

Talazoparib ve Enzalutamid Kombinasyonu Nasıl Bir Tedavi?

Çalışma, yüksek tümör yüküne sahip metastatik hormona duyarlı prostat kanseri tanısı almış 54 hastayı iki kola ayırdı: 37 hasta talazoparib (DNA onarımını engelleyen PARP inhibitörü) ve enzalutamid (androjen reseptör yolağını engelleyen hormon tedavisi) kombinasyonu aldı, 17 hasta yalnızca enzalutamid aldı. 12. ayda PSA (prostat spesifik antijen) değerinin 0,2 ng/ml’nin altına düşme oranı kombinasyon kolunda yüzde 73, tek ilaç kolunda yüzde 64,7 oldu. Radyolojik progresyonsuz sağkalım kombinasyonda 45,3 ay, monoterapide 31,1 ay ölçüldü; aradaki fark istatistiksel olarak anlamlı değildi.

“Talazoparib ve enzalutamid kombinasyonu yüksek tümör yüklü metastatik hormona duyarlı prostat kanserinde klinik etkinlik gösterdi; ancak işlenebilir mutasyonu olmayan hastalarda enzalutamid monoterapisine göre net bir ek klinik yarar kanıtlayamadı ve artmış toksisite ile ilişkili oldu.”

— Francesca Zacchi, VHIO Prostat Kanseri Grubu klinik araştırmacısı ve çalışmanın ilk yazarı

Prostat Kanseri Hakkında Bilinmesi Gerekenler

Prostat kanseri, dünya genelinde erkeklerde en sık görülen ikinci kanser türüdür; 2022 verilerine göre her yıl yaklaşık 1,5 milyon yeni vaka ve 397 bin ölümle sonuçlanıyor. Hastaların yüzde 10’unda metastaz saptanıyor ve bu grupta ölümlerin yarısından fazlası gerçekleşiyor. İleri evre hastalar başlangıçta hormon tedavisine yanıt verse de tümörler zamanla direnç geliştiriyor. BRCA1, BRCA2, ATM, PALB2 ve CDK12 gibi DNA onarım (HRR) genlerinde mutasyon taşıyan hastaların PARP inhibitörlerinden daha fazla yararlandığı önceki çalışmalarda gösterilmişti.

Sık Sorulan Sorular

ZZ-FIRST çalışması hangi sonucu buldu? Talazoparib ve enzalutamid kombinasyonu 54 hastada klinik etkinlik gösterdi; ancak biyobelirteç seçimi yapılmayan popülasyonda tek başına enzalutamid’e göre istatistiksel olarak anlamlı ek yarar sağlamadı ve toksisiteyi artırdı.

Bu tedavinin yan etkileri neler? En sık görülen yan etkiler yüzde 84 halsizlik, yüzde 68 anemi ve yüzde 32 nötropeni oldu. Kombinasyon kolunda 3. derece yan etkiler monoterapiye göre iki kat fazlaydı. İki hastada uzun süreli talazoparib kullanımına bağlı akut miyeloid lösemi (AML) gelişti ve her iki vaka da ölümcül oldu.

Hangi hastalar bu kombinasyondan yararlanabilir? BRCA1, BRCA2, ATM, PALB2 ve CDK12 gibi DNA onarım genlerinde mutasyon taşıyan hastaların PARP inhibitörü kombinasyonundan daha fazla yarar gördüğü belirtiliyor. Çalışma, tüm hastalara kombine tedavi vermek yerine biyobelirteç testi yapılmasını öneriyor.

Sonuç

VHIO Prostat Kanseri Grubu Başkanı Doç. Dr. Joaquin Mateo’nun sorumlu yazarı olduğu çalışma, hormon tedavisinin tümörde DNA onarım genlerinin ifadesini azalttığını, ancak bunun işlevsel bir DNA onarım yetmezliği yaratmadığını gösterdi. Gen ifadesindeki düşüş aslında tümör hücrelerinin proliferasyonunun azalmasının bir sonucuydu. Bu bulgular, PARP inhibitörü kombinasyonunun yalnızca biyobelirteç pozitif hastalarda anlamlı olabileceğini ve erken evrede uzun süreli yarar-risk dengesinin dikkatle değerlendirilmesi gerektiğini ortaya koyuyor.