CALR mutasyonlu kan kanserinde INCA-035784 genis etkinlik gosterdi

Incyte Corporation’ın geliştirdiği INCA-035784 adlı yeni immünoterapi adayı, CALR mutasyonlu miyeloproliferatif neoplazilerde (MPN) geniş etkinlik gösterdi. Faz 1 klinik çalışması kapsamında, esansiyel trombositemi ve miyelofibrozis hastalarında değerlendirilen molekül, mevcut JAK inhibitörlerinin (bağışıklık sistemi aracılığıyla kanseri hedefleyen ilaçların) sağlayamadığı kök hücre düzeyinde yanıt hedefliyor.

INCA-035784 Nedir ve Nasıl Çalışıyor?

CALR (kalretikulin) mutasyonları, miyeloproliferatif neoplazilerin — özellikle esansiyel trombositemi (ET) ve miyelofibrozis (MF) — başlıca moleküler sürücülerinden biridir. Bu mutasyonlar kemik iliğindeki kök hücrelerde ortaya çıkar ve kan hücrelerinin kontrolsüz üremesine yol açar. INCA-035784, mutant CALR proteininin hücre yüzeyinde oluşturduğu tümöre özgü epitopa (tanıma noktasına) bağlanarak bağışıklık sisteminin doğrudan bu mutasyonlu hücreleri hedef almasını sağlıyor.

“CALR mutasyonları, JAK inhibitörleri ile semptomatik rahatlama sağlanabilen ancak klonların ortadan kaldırılamadığı bir sınır oluşturuyor. INCA-035784, bu eksikliği gidermek için mutant CALR’yı doğrudan hedefleyen ilk insan denemesi immünoterapi adayıdır.”

Bu yaklaşım, mevcut JAK inhibitörleri (ruxolitinib gibi) ile sağlanan semptomatik tedavinin ötesine geçmeyi amaçlıyor. JAK inhibitörleri dalak boyutunu ve semptomları azaltırken, CALR mutasyonlu hücreleri ortadan kaldıramıyor. INCA-035784 ise bu klonları doğrudan tanıyıp yok etmeye yönelik tasarlandı.

Miyeloproliferatif Neoplaziler Hakkında Bilinmesi Gerekenler

Miyeloproliferatif neoplaziler, kemik iliğindeki kan kök hücrelerinin anormal çoğalmasıyla ortaya çıkan kan kanserleri grubudur. Esansiyel trombositemi, kan pulcuklarının (trombosit) aşırı üretimiyle karakterizedir; miyelofibrozis ise kemik iliğinin fibrozis (sertleşme) sürecine girmesiyle seyreder ve daha agresif bir seyir izler. CALR mutasyonları ET hastalarının yüzde 25-30’unda, miyelofibrozis hastalarının ise yüzde 25-35’inde görülüyor ve JAK2 V617F mutasyonu ile neredeyse hiç bir arada görülmüyor. Hastaların büyük çoğunluğu için şu anda kök hücre nakli dışında tam bir çare bulunmuyor.

Sık Sorulan Sorular

INCA-035784 hangi hastalar için uygun? CALR ekzon 9 mutasyonu taşıyan, önceki tedavilere yanıt vermeyen veya tolerans gösteremeyen miyeloproliferatif neoplazi hastaları için değerlendiriliyor. Çalışma kapsamında 18 yaş ve üzeri, ECOG performans durumu 0-2 olan katılımcılar alınıyor.

İlaç ne aşamada? Faz 1 klinik çalışması (NCT07008118) kapsamında, Ekim 2025’te başlayan ve 120 katılımcıya ulaşması planlanan çok merkezli, açık etiketli bir deneme yürütülüyor. Doz artırma ve doz genişleme olmak üzere iki aşamadan oluşuyor.

JAK inhibitörlerinden farkı ne? JAK inhibitörleri dalak ve semptomları kontrol ederken hastalığın moleküler kökenini (CALR mutasyonlu hücreleri) ortadan kaldıramaz. INCA-035784 ise bağışıklık sistemini kullanarak bu mutasyonlu hücreleri seçici olarak hedef alır.

Sonuç

EHA 2026’da (Avrupa Hematoloji Derneği Kongresi) CALR hedefli tedaviler öne çıkan konulardan biriydi. Incyte, aynı anda INCA033989 adlı başka bir CALR hedefli molekülü de EXCALIBUR-ET adlı Faz 3 çalışmasında esansiyel trombositemiye karşı değerlendiriyor. Toplamda 7 aktif Faz 1-3 denemesi CALR mutasyonlu MPN’lere yönelik sürüyor. Bu gelişmeler, CALR mutasyonlu hastalar için ilk kez hastalık-modifiye edici (semptomatik değil, kökten tedavi edici) bir seçeneğin yolda olduğunu gösteriyor.