BRCA1 Gen Mutasyonlarında Meme Kanseri Riski Hücre Tipine Göre Değişiyor

Francis Crick Institute araştırmacıları, BRCA1 genindeki binlerce mutasyonu meme bezi hücrelerinde tek tek test ederek, hangi genetik varyantların meme kanserine yüksek risk taşıdığını daha net bir şekilde ayırt etmeyi başardı. Nature Genetics dergisinde yayımlanan çalışma, genetik test sonuçlarının gelecekte çok daha hassas yorumlanabileceğine işaret ediyor.

BRCA1 Mutasyonları Neden Farklı Risk Düzeyleri Taşıyor?

BRCA1 geni, normalde DNA hasarını onaran bir tümör baskılayıcı gen olarak çalışır. Bu gendeki mutasyonlar meme ve yumurtalık kanseri riskini artırır. Ancak BRCA1 en iyi bilinen kanser risk genlerinden biri olmasına rağmen, tespit edilen mutasyonların büyük bir kısmı için risk düzeyi net değildi. Çalışmanın lideri Greg Findlay, “İnsanlara BRCA1’de bir mutasyon olduğu ama önemini bilmediğimiz söylenebiliyor” diyor ve ekliyor: “Bu, onları kanser riski konusunda karanlıkta bırakıyor.”

“Bu, binlerce varyantın bir gen içindeki etkilerinin hücre tipleri arasında ilk kez karşılaştırıldığı çalışma oldu. Hücre tipleri arasında bu kadar fark olacağını beklemiyorduk.”

Araştırma ekibi, Findlay’ın geliştirdiği satürasyon genom düzenleme (saturation genome editing) yöntemini kullanarak 4.000’den fazla BRCA1 varyantını HAP1 adı verilen standart laboratuvar hücrelerine aktardı ve 538 işlevi bozan varyant belirledi. Ardından aynı varyantları insan meme epitelyal hücrelerinde (meme bezini oluşturan hücreler) test etti.

Meme Hücreleri Bazı BRCA1 Hasarlarını Bastırabiliyor

Sonuçlar şaşırtıcıydı: HAP1 hücrelerinde zararlı bulunan varyantların yaklaşık yarısı, meme hücrelerinde nötr (zararsız) çıktı. Eski doktora öğrencisi Phoebe Dace’ın açıklamasına göre meme hücreleri BRCA1 genindeki bazı işlevsel bozulmaları dengeleyebiliyor (tamponlama). Bu da bu mutasyonların yüksek değil, orta düzey kanser riski taşıdığı anlamına geliyor. Buna karşılık her iki hücre tipinde de zararlı olan varyantlar, BRCA1’in DNA onarım yeteneğini daha ciddi şekilde bozduğundan daha yüksek meme kanseri riskiyle ilişkili bulundu.

Sık Sorulan Sorular

BRCA1 mutasyonu taşıyan herkes yüksek meme kanseri riski taşıyor mu? Hayır. Çalışma, bazı varyantların yüksek risk taşıdığını, bazılarının ise orta veya düşük riskle ilişkili olduğunu gösterdi. Hücre tipi bağlamı riski belirleyen önemli bir faktör.

Bu çalışma genetik test sonuçlarını nasıl etkileyecek? Araştırmacılar, gelecekte hastalara yalnızca “riskli” veya “riskli değil” demek yerine, hassas bir risk tahmini verilebileceğini öngörüyor. Bu da doktorların hangi takip veya müdahalenin uygun olduğuna kararını kolaylaştırabilir.

Satürasyon genom düzenleme nedir? Bir gen içindeki varyantların laboratuvar hücrelerinde tek tek test edilerek her birinin gen işlevini nasıl etkilediğini belirleyen bir yöntem.

Sonuç

Francis Crick Institute’ün Nature Genetics’te yayımladığı bu çalışma, BRCA1 genetik testlerinin yorumlanmasında önemli bir adım. Hücre tipine özgü etkileri ölçerek varyantların gerçek kanser riskini daha hassas sınıflandırmak artık mümkün. Bu, özellikle aile öyküsü olmayan ama BRCA1 mutasyonu taşıyan kadınlar için daha kişiselleştirilmiş takip planları anlamına gelebilir.