Kanser Ve Kemoprevansiyon

imagesnnn Bazı kimyasal ve farmakolojik ajanlarla kronik hastalıkların invaziv veya metastatik karsinoma dönüşümün engellenmesine Kemoprevansiyon denmektedir. Kemoprevantif ajanlar temel olarak iki grupta toplanırlar.Mutajenik etkiyi ortadan kaldıran ajanlara bloke edici ajanlar denir. Karsinonogenezi promotion veya progresyon aşamasında baskılayan ajanlara suprese edici ajanlar denir. Bloke edici ajanlar arasında; Flavonoidler, Oltipraz, İndoller, isotiyosiyanatlar sayılabilir.

Suprese edici ajanlar içinde de vitamin D ve bağlı analoglar, nonsteroidal anti inflamatuar ilaçlar, vitamin A ve retinoidler, DFMO, monoterpenler, kalsiyum sayılabilir.

RETİNOİDLER

Vitamin A’nın tabii ve sentetik analogları kanser kemoprevansiyonunda en yoğun olarak kullanılan ajanlar olmuşlardır.

Binden fazla molekül sentetik olarak üretilmiş ve etkileri araştırılmıştır.

Vitamin A ve analogları, vitamin D, Tiroid hormonları, glukokortikoidler gibi intrasellüler reseptörler ile etki göstermektedir.

Retinoidler özellikle embriyogenez ve adult yaşamda tüm hücrelerin normal diferansiasyon ve proliferasyonu için gereklidir.

Bu konudaki çalışmalarda başarı ile kullanılan sentetik retinoidler:

a) All trans-retinoik asid (tretinoin)

b) 4-hidroksifenil all-trans-retinoik asit (fenretinide)

c) 13-cis retinoik asid (isotretinoin)

d) 9-cis retinoik asid

Bugün 6 tane retinoik asid reseptörü tanımlanmıştır. Klonlanabilen RAR-α, RAR-b ve RAR g’dır.

Retinoidler özellikle epitelyal dokular içeren; Meme, Cilt, Akciğer, Mesane, Pankreas, Orofarenx, Özafagus, Mide ve Prostat’ta kemoprevansiyonda kullanılmışlardır. İlave olarak diğer prevantif ajanlarla kombine kullanılmıştır. (özellikle Tamoksifen)

TAMOKSİFEN

Tamoksifen non steroidal trifenil etilen derivesi olup östrojen reseptörlerine bağlanır. Meme epitelinde kuvvetli anti östrojenik etki gösterirken, uterus epitelinde proöstrojenik etki göstermektedir. Bu yönüyle azda olsa Endometrium kanser riskini arttırmaktadır.

Tamoksifen’in etki mekanizması komplekstir. Bunlardan bir tanesi Transforming growth faktör beta (TGF-b) sentezini artırarak antiproliferatif etkinin yoğunlaşmasıdır. Diğer çalışmalarda ayrıca insulin like growth faktör-1 (IGF-1)’in tamoksifen tarafından sirküle eden düzeyinin azaltıldığı gösterilmiştir. IGF-1 meme kanser hücreleri için potent bir mitojendir.

RALOXİFENE

Raloxifene kimyasal yapı olarak Tamoksifen’den tamamen farklıdır. Raloxifene bir benzothiofen derivesidir. Tamoksifen gibi östrojenik ve anti östrojenenik etki gösterir. Raloksifen Tamoxifenin aksine uterusta östrojenik bir bir aktivite göstermez. Yapılan çalışmalarda meme kanserinin prevansiyonunda etkin olduğu gösterilmiştir.

DELTANOİDLER(VİTAMİN D VE SENTETİK ANALOGLARI)

Diyetle alınan D vitaminin aktif formu 1.25 Dihidrokolekalsiferol pek çok gen expresyonunun kontrolünde rol almaktadır. Bu ajanın hiper kalsemi yapıcı yönü nedeniyle kemoprevansiyonda kullanılmamaktadır. Daha az hiperkalsemi yapıcı etkisi olan yeni analoglar meme kanseri kemoprevansiyonun da deneme aşamasındadır

FİNASTERİDE

Prostat kanseri insanlarda androjen bağımlı olarak ortaya çıkmaktadır. Prostatta testesteronu 5-a dihidrotestesterona dönüştüren 5-a reduktaz enzimi bulunmaktadır. Bu enzim antagonisti finasteride benign prostat hipertrofisinde de kullanılmaktadır. Bu ajan geniş  klinik çalışmalarda prostat kanseri kemoprevansiyonunda kullanılmaktadır.

DİFLUOROMETİL ORNİTİN

DNA sentezinde görev alan Ornitin dekarboksilaz enzimin potent bir inhibitörüdür. DFMO kolon, mesane meme, karaciğer, cilt ve mide kanserinde geniş çalışmalarda prevantif ajan olarak denenmektedir.

NONSTEROİDAL ANTİ İNFLAMATUAR İLAÇLAR

Bu konuda çalışmalarda en fazla kullanılan Nonsteroid anti inflamatuar ilaçlar içinde aspirin, ibuprofen, sulindak ve piroxicam yer almaktadır. Siklooksijenaz inhibitörü olan bu ajanlar özellikle kolon kanseri kemoprevansiyonunda yoğun bir şekilde araştırılmaktadır.

N-ASETİL SİSTEİN VE OLTİPRAZ:

Bu iki ajan DNAya bağlanarak aflatoxin, benzopyren gibi karsinojenlerin etkisinden hücreyi korumaktadır.

KEMOPREVENTİF ÇALIŞMALAR

BAŞ VE BOYUNDA PREMALİGN LEZYONLAR

Oral lökoplaki beyaz plak şeklinde tanımlanan premalign lezyondur. Eksizyon tedavi şeklidir. Oral lökoplaki solunum, sindirim kanalının yassı epitel hücreli kanserinin öncü lezyonu olarak kabul edilmektedir.Oral lökoplaki kemoprevansiyonunda sistemik retinoid, b karoten, vitamin E ve selenyum kullanılmıştır.

Oral premalign lezyonlarda retinoid kullanımı ile ilgili 5 randomize çalışma bulunmaktadır. Bunlarda birincisi 1986 yılında yayınlanmıştır. Bir kola 1-2 mg/kg/gün isotretinoin,diğer kola plasebo uygulanmış.

İsotretinoin kolunda %67 klinik cevap gözlenirken plasebo kolunda bu oran %10 olarak gözlenmiştir. Çalışmalarda geri dönüşümlü yan etkiler olarak mukokütanoz kuruluk ve hipertrigliseridemi ortaya çıkmıştır. Diğer üç randomize çalışmada oral premalign lezyonlarda belirgin retinoid aktivitesi gözlenmemiştir.

Hindistan da Stick ve arkadaşların yaptığı bir çalışmada sigara kullanan oral lökoplakili olgularda vitamin A 200000 IU/hafta oral 6 ay kullanmışlar. Tam cevap hızı vitamin A kolunda %57.1(n=21), plasebo kolunda %3 (n=33) olarak ortaya çıkmıştır.

İKİNCİL PRİMER TÜMÖR GELİŞİMİNİN KEMOPREVANSİYONU

Baş boyun kanserlerinde kür sağlandıktan sonra majör ölüm sebebleri arasında ikincil primer tümör gelişimi bulunmaktadır ve yıllık gelişim hızı %6’dır.

Baş boyun tümörlerinde tedavi tamamlanan olgulara yüksek doz isotretinoin (100 mg/m2/gün) ve plasebo 1 yıl süreyle kullanılmış daha sonra isotretinoin dozu toksisitesi nedeniyle 50 mg’a düşürülmüştür. 32 aylık izlemede ikincil primer tümör gelişimi retinoid kolunda %4 plasebo kolunda %24 olarak saptanmıştır.Retinoidin hastalık nüksü, hastalıksız sağkalım, toplam sağkalım üzerinde etkisi olmamıştır.

Yapılan bir Fransız çalışmasında oral kavite yassı epitel hücreli karsinoma tedavisinden, sonra Etretinate ve plasebo kullanılmış. Her iki kolda da ikincil primer tümör gelişim hızında belirgin fark saptanmamıştır.

AKCİĞER

PREMALİGN KOŞULLAR:

Bu konuda plasebo kontrollü çalışma etretinate ile yapılmış. Balgam örneklerinde meta plazinin düzelmesi incelenmiş ve tedavi 6 ay sürdürülmüştür. Etretinate kolunda metaplazide düzelme %32 oranında iken plasebo kolunda %30 olarak saptanmıştır.

Diğer bir plasebo kontrollü randomize çalışmada 73 sigara içicide folinik asit ve vitamin B12  4 ay süreyle kullanılmış ikili ajan kolunda atipide belirgin düzelme rapor edilmiştir.

PRİMER AKCİĞER KANSERİNİN ÖNLENMESİ :

NCI sponsorluğunda günde 1 paket sigara içen yaklaşık 30000 erkek içicide a-tokoferol ve b-karotenin kemoprevansiyondaki etkinliği araştırılmış a tokoferol 50 mg/gün ve b karoten 20 mg/gün olarak kullanılmıştır. 6.1 yıllık median izlemde b-karoten kolunda akciğer kanseri insidensinde ve total mortalitede artış gözlenmiştir.

Diğer bir NCI desteğin de yapılan çalışmada 17.000 sigara içen astbestos işçisinde b karoten (30mg/gün) ve retinil palmitat (25000 IU/gün)kullanılmış,çalışma 1996’da ikili ajan kolunda akciğer kanser insidensinde %28 artış görülmesi nedeniyle kesilmiştir.

AKCİĞERDE İKİNCİL PRİMER TÜMÖR KEMOPREVANSİYONU:

Evre I küçük hücre dışı akciğer kanserinde cerrahi tedavi sonrası bir kola 300.000 IU retinil palmitat,diğer kola herhangi bir şey verilmeden takip edilmiş, median 46 aylık takipte kontrol grubunda ikinci primer tümör gelişimi daha sık (%48) gözlenmiştir.

Bu konuda özellikle küçük hücreli akciğer kanseri nedeniyle tedavi edilmiş olgularda sekonder kanser gelişimi diğer olgulara göre 2 kat daha fazladır. Küçük hücreli akciğer kanserinde sekonder tümör gelişimi sigaraya maruz kalan bölgeden gelişmektedir ve genelde küçük hücre dışı özellik taşımaktadır.

KOLON VE REKTUM

Kolon kanserinin kemoprevansiyonunda bazı nonsteroidantiinflamatuar ilaçlar, kalsium tuzları, vitamin kombinasyonları kullanılmıştır.

Aspirin, Piroxicam rectal mukozada veya adenomlarda prostogladin E2 düzeyini azaltmaktadır. Sulindak Gardner sendromunda ve familyal polipoziste polip sayısında belirgin azalmaya yol açmıştır.

Kolon kanserinde aspirinle ilgili çalışma Amerika’da yapılmış. Düşük doz aspirinin belirgin bir kemoprevansiyon etkisi olmadığı saptanmıştır.

Kalsiyum ile ilgili randomize çalışmaların pek çoğu negatif sonuç vermiştir. İki pozitif çalışmada adenomatöz polipli olguların epitel proliferasyonunda marjinal etki saptanmıştır.

Epidemiyolojik çalışmalar göstermiştir ki diyetin yağdan zengin, meyve, sebze ve fiber oranının düşük olması kanser insidensini artırmaktadır.

Beta karoten, vitamin C ve E kombinasyonlarının kanser kemoprevansiyonunda etkin olmadığı gösterilmiştir.

Son yıllarda DFMO ve Oltiprazın etkinliği araştırılmaktadır.

MEME

Bir retinoid olan Fenretinide meme karsinogenezinde potent bir kemopreventif ajandır. Bir İtalyan çalışmasında erken evre meme kanserli 3000 bayan olguya günde 200 mg verilmiş. 5 yılın sonunda premenapozal kadınlarda kontrlateral meme ve over kanseri görülme sıklığında azalma saptanmıştır.

Meme kanserinde diğer bir majör kemoprevantif ajan Tamoksifendir. 40 randomize çalışmada toplam, 30000 kadında kontrlateral meme kanseri gelişiminde %39 oranında azalma sağlamıştır. Bu etki özellikle post menapozal kadınlarda ortaya çıkmıştır.

Invıvo çalışmalarda fenretinid ve tamoxifenin birlikte kullanımı meme karsinogenezinin supresyonunda tek başlarına göre daha etkili bulunmuştur. Bu konuda yüksek riskli meme kanserli olgularda A.B.D.’de faz III çalışma başlatılmıştır.

ÖZAFAGUS VE MİDE

A.B.D.’de özafagus kanseri özellikle sigara ve alkol tüketimi ile yakından ilişkilidir. Çin’de ise bu kanser özellikle nutrisyonel yetmezlikler ve N.nitroso gibi kanserojenlere maruziyet sonucu ortaya çıkmaktadır.

Özbekistan’da yapılan bir çalışmada Retinol, b karoten, vitamin E kullanılmış, özafagus kanseri üzerinde prevatif bir etki gözlenmemiştir.

NCI desteğinde Çin’in Linxian bölgesinde beş yıllık bir çalışmada b karoten, a tokoferol ve selenyum kullanılmış. Özofagus kanserinde %4 mide kanserinde %21 oranında mortalite de azalma sağlanmıştır.

Son yıllarda Venezuela’da yapılan çalışmada Bizmut ve amoxicillin ile H. Pylori eradikasyonunun Gastrik kanserin gelişiminde bir etkisinin olmadığını ortaya koymuştur.

MESANE

Fin’li sağlıklı erkek sigara içicilerde b karoten ve vitamin E’nin yapılan çalışmada mesane kanseri gelişimini önleyici etkisi olmadığı saptanmıştır.

Anti şistozomal bir ajan olan Oltipraz 125 mg/gün olarak kullanılmış ve sigara içenlerde mesane kanseri kemoprevansiyonunda etkin bulunmuştur.

PROSTAT

5-alfa redüktaz inhibitörü olarak benign prostat hipertrofisinde kullanılan Finasterid 55 yaş üzerinde sağlıklı bireylerde prostat kanseri kemoprevansiyonunda kullanımına ilişkin bir çalışma halen yürümektedir. Bu çalışma ile ilgili sonuçlar 2003 yılında elde edilecektir.Yrd.Doç.Dr. A. Bekir ÖZTÜRK    kaynak